GLP-1 в центъра на съвременната медицина

Допреди няколко години GLP-1 беше термин, който се срещаше предимно в учебниците по физиология, ендокринология и диабет.

Днес за него се говори далеч извън научните среди.

Причината са лекарствата, насочени към GLP-1 рецептора, които промениха възможностите за лечение на диабет тип 2 и затлъстяване. Но историята на GLP-1 не започва с медикамент.

Тя започва с един въпрос от нормалната човешка физиология:

Как организмът разбира, че храната е пристигнала?

Какво е GLP-1?

GLP-1 е съкращение от glucagon-like peptide-1 — глюкагоноподобен пептид-1.

След хранене специализирани ентероендокринни клетки в червата отделят GLP-1 в отговор на постъпилите хранителни вещества. Хормонът е част от сложната комуникация между храносмилателната система и останалата част от организма.

Един от най-добре установените му ефекти е върху панкреаса.

Когато концентрацията на глюкоза е повишена, GLP-1 усилва отделянето на инсулин от панкреатичните бета-клетки. Той участва и в регулацията на глюкагона.

Това е част от т.нар. инкретинов ефект: при еднаква концентрация на глюкоза в кръвта приемът ѝ през устата предизвиква по-силен инсулинов отговор, отколкото ако глюкозата бъде въведена директно във венозното кръвообращение.

Разликата показва, че червата не са просто място, през което хранителните вещества преминават към кръвта.

Те участват активно в подготовката на организма за това, което предстои след хранене.

Един хормон, повече от една функция

GLP-1 не действа само върху секрецията на инсулин.

Той участва в регулирането на изпразването на стомаха и комуникацията между храносмилателната система и нервната система. GLP-1 рецептори и свързани невронни пътища участват и в контрола на приема на храна и ситостта.

Тази система обаче е по-сложна от популярното обяснение, че GLP-1 просто „изключва глада“.

Част от сигналите могат да се предават чрез нервни пътища, а GLP-1 се произвежда и от определени неврони в мозъчния ствол. Различните физиологични ефекти не могат да бъдат сведени до един хормон, който се отделя от червата и директно достига до всяка своя мишена.

И има още една особеност.

Естественият активен GLP-1 не остава дълго в циркулацията.

Сигнал, който изчезва бързо

След отделянето си активният GLP-1 се инактивира бързо, като важна роля има ензимът DPP-4 — дипептидил пептидаза-4.

Това означава, че естественият GLP-1 е краткотраен физиологичен сигнал.

И точно тук физиологията започва да се среща с фармакологията.

Ако активирането на GLP-1 рецептора има полезни ефекти върху глюкозната регулация и приема на храна, възможно ли е този рецептор да бъде използван като терапевтична мишена?

Отговорът постепенно се оказва „да“.

Но това изисква не просто да дадем на организма повече естествен GLP-1.

Необходимо е да създадем молекули, които могат да активират GLP-1 рецептора достатъчно продължително, за да имат терапевтичен ефект. Именно тази разлика между краткотрайния естествен сигнал и продължителната фармакологична активация стои в основата на развитието на GLP-1 рецепторните агонисти.

От физиология към лекарство

GLP-1 рецепторните агонисти са лекарства, които активират GLP-1 рецептора.

Те не са просто „естествен GLP-1 в по-голямо количество“.

Различните молекули имат различна структура и фармакокинетика и са разработени така, че действието им да продължава значително по-дълго от това на естествения активен GLP-1.

Един от най-познатите примери днес е семаглутидът.

Той първоначално е разработен в контекста на диабет тип 2, но ефектът на GLP-1 рецепторната активация върху приема на храна и телесното тегло отваря друга терапевтична възможност — лечението на затлъстяването.

И тук вече разполагаме не само с физиологична хипотеза, а с големи рандомизирани клинични изпитвания.

Какво показаха изпитванията със семаглутид?

В STEP 1, публикувано през 2021 г. в The New England Journal of Medicine, 1961 възрастни със затлъстяване или с наднормено тегло и поне едно свързано с теглото съпътстващо състояние, без диабет, са рандомизирани да получават веднъж седмично подкожен семаглутид 2.4 mg или плацебо, заедно с интервенция в начина на живот, за 68 седмици.

Средната промяна в телесното тегло е приблизително −14.9% при семаглутид срещу −2.4% при плацебо.

Това е голям ефект за фармакологична интервенция при затлъстяване и е една от причините GLP-1 рецепторните агонисти да привлекат толкова внимание.

Но отслабването не е единствената причина темата да се премести в центъра на медицината.

SELECT задава друг въпрос.

От килограмите към здравните резултати

В SELECT са включени 17 604 души на 45 или повече години с наднормено тегло или затлъстяване и вече установено сърдечносъдово заболяване, но без диабет.

Участниците получават семаглутид 2.4 mg веднъж седмично или плацебо.

По време на средно 39.8 месеца проследяване първичният комбиниран сърдечносъдов резултат — сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт — настъпва при 6.5% от групата със семаглутид и 8.0% от плацебо групата.

Това съответства на приблизително 20% относително намаление на риска за първичния комбиниран резултат в тази конкретна високорискова популация.

Тук квалификацията е важна.

SELECT не доказва, че семаглутид предотвратява сърдечносъдови събития при всеки човек с наднормено тегло.

Проучването разглежда конкретна група: хора с наднормено тегло или затлъстяване, вече установено сърдечносъдово заболяване и без диабет.

И именно тази разлика между впечатляващ резултат и правилното определяне на популацията е важна, когато говорим за лекарствени данни.

Ефективност не означава липса на нежелани ефекти

Фармакологичното активиране на GLP-1 рецептора има ефекти върху няколко физиологични системи и лечението не е лишено от нежелани реакции.

Най-често се наблюдават стомашно-чревни оплаквания като гадене, повръщане, диария и запек. Големи клинични изпитвания показват и по-висока честота на прекратяване на терапията поради нежелани ефекти в сравнение с плацебо.

По-нов систематичен преглед и мрежов мета-анализ от 2025 г. също потвърждава значението на стомашно-чревните нежелани реакции при GLP-1 рецепторни агонисти, използвани при хора с наднормено тегло или затлъстяване без диабет.

Съществуват и по-редки рискове и специфични противопоказания, които зависят от конкретния медикамент и клиничния контекст.

Затова ефективността на тези лекарства не ги превръща в универсално решение за всеки човек, който иска да намали теглото си.

Те са медицинска терапия.

А какво става с мускулите?

Когато човек губи значително количество телесно тегло, загубата обикновено не идва изцяло от мастната тъкан.

Може да бъде загубена и безмастна маса.

Това не е особеност само на GLP-1 терапиите — наблюдава се и при други форми на значителна редукция на теглото — но става особено важен въпрос, когато медикаментите позволяват по-голяма загуба на тегло.

В DXA подгрупата на STEP 1 намалението на мастната маса е по-голямо от намалението на безмастната маса.

Това обаче не означава, че безмастната маса може да бъде пренебрегната.

Съвременните изследвания все по-често разглеждат не само колко килограма се губят, а как се променят телесният състав, мускулната функция и физическият капацитет.

Това е особено важно при хора, които още преди лечението имат ниска мускулна маса или функционални ограничения.

Естественият GLP-1 и лекарството не са едно и също

Популярността на GLP-1 терапиите доведе и до друга интересна тенденция: идеята, че можем да „повишим GLP-1 естествено“ чрез определени храни и така да постигнем същия ефект.

Хранителните вещества действително могат да стимулират освобождаването на ендогенен GLP-1.

Но това не прави храната фармакологичен еквивалент на дългодействащ GLP-1 рецепторен агонист.

Естественият GLP-1 е част от краткотрайна, локално и нервно интегрирана физиологична система. Лекарствата създават много по-продължителна рецепторна активация и са разработени именно за да преодолеят ограниченията на естествения хормон.

Следователно храненето и GLP-1 фармакологията могат да взаимодействат със същата биологична система, без да бъдат взаимозаменяеми.

Защо GLP-1 се оказа толкова важен?

Историята на GLP-1 показва как фундаменталната физиология може да се превърне в терапевтична стратегия.

Първо разбираме, че червата участват активно в регулирането на метаболитния отговор след хранене.

После откриваме един от сигналите в тази система.

След това разбираме рецептора, ограниченията на естествения хормон и начина, по който този рецептор може да бъде активиран фармакологично.

А накрая големи клинични изпитвания показват, че при определени пациенти тази стратегия може да промени не само кръвната глюкоза или числото на кантара, но и важни здравни резултати.

Това обяснява защо GLP-1 днес е в центъра на толкова много научни и медицински разговори.

Не защото сме открили „хормона на отслабването“.

А защото една физиологична система, създадена да координира отговора на организма към храната, се оказа терапевтична мишена с необичайно широк потенциал.

И науката около нея все още се развива.